頭條楓林網2017年4月，來自頂級癌症研究中心Fred Hutch的Matthias Stephan博士：在CAR-T治療歷史上第一次實現了體內構建CAR-T細胞。當時，這項突破性研究發表在著名期刊《Nature Nanotechnology》上。
a.納米顆粒的橫截面：黃色分子有助於其粘附到T細胞上，橙色部分能將CAR基因攜帶到細胞核，灰色螺旋部分是CAR編碼基因
b.攜帶CAR基因的納米顆粒製作流程(圖片來源 nature)
該團隊將改造T細胞的納米顆粒製成凍乾粉，裝在玻璃瓶內，使用時只需溶解注射。且一旦完成靜脈注射，納米顆粒就會與T細胞特異性結合(不會幹擾其他的細胞)。之後把特異性識別癌細胞的CAR裝在T細胞表面，使其成為CAR-T細胞特種兵。相比較於傳統CAR-T，其抗癌效果同樣顯著，且治療過程更溫和、更簡單，成本也很低。
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這絕對是未來基因轉導的黑科技：納米顆粒讓CAR-T細胞直接在體內產生
這一次，Stephan和Fan Zhang博士(Stephan實驗室的博士後研究員)又帶來了一項基於納米顆粒的CAR-T細胞治療的突破性進展。在最近發表在《Cancer Research》期刊的一項研究中，該團隊使用可生物降解的脂質體納米顆粒成功將免疫調節藥物直接遞送給給實體瘤，同時為CAR-T細胞開闢了一個視窗，使其在乳腺癌和腦癌的臨床前模型中更具治療效果，生存率翻倍。
圖文摘要：一圖讀懂最新研究進展
領導這項研究的Matthias Stephan博士說：“納米粒子不應該取代傳統的CAR-T細胞治療。”相反，他設想“你可以使用這些納米粒子對患者腫瘤進行預處理，以便T細胞在接下來的免疫治療中更好地發揮抗癌作用。”
抑制性腫瘤微環境
相比較於血液腫瘤，實體瘤要複雜的多。比如：
▪ 其腫瘤微環境的抑製作用，通常會讓CAR-T細胞“出師未捷身先死”
▪ 招募專門摧毀免疫系統的細胞(這些細胞不是集結免疫力量，而是將它們排除在任何協同攻擊之外)，使腫瘤保持安全
Stephan和論文第一作者Fan Zhang博士想要消除這種障礙，使腫瘤更容易受到T細胞的攻擊，因此，他們設想了一種將免疫療法集中於腫瘤本身的策略。
對腫瘤進行集中治療
就其性質而言，實體瘤是特定器官或組織中的癌細胞團塊。而通常採用的整個體內迴圈的藥丸或靜脈輸液的治療方案，會引起全身性的毒副反應，且增強全身免疫系統的藥物也存在類似的問題。即全身給藥的療法既太弱又太強：腫瘤內部的免疫反應太弱，但身體其它部位的免疫反應太強。
對此，Stephan解釋道：“如果採用靜脈給藥，到達腫瘤部位的治療相關劑量就會大打折扣，同時還會對免疫系統造成系統性破壞，導致劑量限制的毒性。而在腫瘤集中治療將會改變現狀，增加腫瘤治療的有效性，同時減少對其他部位的影響。
為了實現這一目標，Zhang和Stephan開始研究脂質體納米顆粒，這是一種微小的基於脂肪的氣泡，價格便宜，無毒，易於製造，同時還獲得FDA批準用於攜帶其他抗癌藥物，如乳腺癌化療用藥——阿黴素。
另外，Stephan和Zhang用兩種藥物裝載納米顆粒(PI3K抑製劑PI-3065和Alpha-GalCer激動劑7DW8-5)，為CAR-T細胞治療鋪平道路。
其中一種藥物是使T細胞停止攻擊腫瘤的特殊細胞。第二種藥物啟用了一種免疫細胞，這種細胞不僅攻擊癌細胞，而且還組織了一場更大的抗癌攻勢。其是被稱為alpha-GalCer的分子衍生物，先前已經在癌症治療中進行過測試，但在系統地給藥時，該藥物導致的全身性炎症超過了其潛在的好處(兩種藥物一起使用並集中在腫瘤內，可以增強彼此的作用——以及CAR-T細胞的有效性)。
乳腺癌腦癌臨床前測試
生存率翻倍
接下來，Zhang和Stephan在在乳腺癌臨床前模型中測試了這種納米顆粒是否具有改善CAR-T細胞治療的作用。研究人員在三週內給予小鼠九個劑量的納米顆粒，並在三週視窗的開始或結束時輸注CAR-T細胞(研究人員發現了一個為期兩週的治療視窗，腫瘤可能處於最弱的狀態)。
研究結果表明：
1）當輸注沒有納米顆粒的工程化CAR-T細胞時，其對於乳腺癌的治療幾乎沒有效果。
2）先接受CAR-T細胞輸注，後接受納米顆粒輸注：可將存活時間提高17天，但不會治癒。
但是當該團隊在輸注CAR-T細胞前三週內給予九個劑量的納米顆粒時，結果就非常顯著。
3）在接受測試的8只小鼠中，4只的腫瘤都獲得了清除。且另外四隻小鼠的腫瘤都顯著縮小，並且相比較於接受沒有納米顆粒的CAR-T細胞的小鼠，所有小鼠還經歷了存活率翻倍。
此外，值得高興的是，在腦癌模型中的類似實驗中，小鼠的存活率也增加了一倍多。且這種創新性療法的重複輸注是安全的。
對細胞免疫療法的普遍促進作用
最後，Stephan表示，其團隊裝入脂質體納米載體的特定藥物只是兩個可能的例子，對於免疫系統的調節可以通過不同的藥物組合實現。而將這一戰略推向臨床將需要一個有意願生產脂質體的行業合作夥伴，並許可可能的藥物選擇用於其CAR T臨床試驗
另外，雖然Stephan和Zhang用CAR-T細胞測試了這一策略，但這並不僅限於此用途。正在開發的其他類型的基於T細胞的免疫療法，包括某些癌症疫苗和設計用於將T細胞與癌細胞連線的分子，類似的納米顆粒都能夠促進其在實體瘤中發揮更好的治療效果。
參考出處：
https://www.fredhutch.org/en/news/center-news/2018/07/liposome-nanoparticles-tumors-vulnerable-immunotherapy.html
http://www.fredhutch.org/en/news/center-news/2018/05/nanoparticles-tackle-brain-tumors.html
https://stephanlab-fhcrc.squarespace.com/
DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-18-0306
DOI: 10.1038/nnano.2017.57
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