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文章摘要： 今年的諾貝爾化學獎一半頒給弗蘭西斯·阿諾德（Frances H. Arnold）女士，獎勵她實現了酶的定向演化；另一半由喬治·史密斯（George P. Smith）和格里高利·溫特（Sir Gregory P. Winter）共享，獎勵他們實現了多肽和抗體的
|· 本文來自「我是科學家」·|
2018年10月3日下午17點45分，諾貝爾化學獎如約揭曉，該獎項由三名科學家共同獲得。
今年的諾貝爾化學獎一半頒給弗蘭西斯·阿諾德（Frances H. Arnold）女士，獎勵她實現了酶的定向演化；另一半由喬治·史密斯（George P. Smith）和格里高利·溫特（Sir Gregory P. Winter）共享，獎勵他們實現了多肽和抗體的噬菌體呈現技術。
這三位科學家為何會獲得諾獎？他們的研究成果對科學和人類的有哪些重要意義？我們邀請了3位科學家，請他們談了談自己的看法：
從蒸汽時代開始，人類總是希望能理性設計出一些分子。比如現在化學分子我們就能設計得很好，但實際上生物分子和生物體系是比較複雜的。1990年以前，人類一直想理性設計蛋白質，但一直不太成功。
Arnold教授的巨大原創性貢獻在於，坦率承認人類到目前為止還沒有很好的辦法理性設計生物分子如蛋白質，應該轉而學習自然進化，在實驗室中模擬自然界的自然進化，通過隨機突變、隨機雜交，再加以適當規模的篩選或者選擇，來進化出新的生物分子。這對於生物化學界來說，是一種哲學（Philosophy）和方法學的巨大貢獻。Arnold教授也是美國非常少的科學院、工程院和醫學院三院院士之一。
酶定向進化的基本原理。經過幾個定向進化的週期後，一種酶的效力可能會提高几千倍。
Arnold這種哲學和方法學上的突破可以應用到多個領域。例如，工業上可以進化出一些有用的酶，用來綠色製造。全球最大的工業酶企業諾維信公司所開發和生產的多種工業酶，就是利用了這種方法。這種方法同樣可應用到生物醫藥領域。
今年三位諾貝爾化學獎獲得者共同的特點就是在試管中模擬自然進化。Arnold教授更多是關於酶的進化，而噬菌體展示更多著力於抗體。
今年的諾貝爾化學獎偏重於技術，特別是蛋白質工程和合成生物學。在製藥領域中，蛋白質類的生物製劑已經成爲了當前藥品的一個主要來源。在世界上銷量前幾位的藥品中，蛋白質抗體類藥物佔據了相當大的部分，比如今天已被多次提到的阿達木單抗（修美樂），就是利用噬菌體呈現技術發展的抗炎藥物，2015年以來在世界上的銷量一直排名第一。
利用噬菌體呈現技術發展的抗炎藥物阿達木單抗（修美樂）。
我覺得今年的諾貝爾獎無論是生理學和醫學獎還是化學獎，都凸顯了諾獎委員會不但對基礎研究，更對技術轉化的重視。前兩天頒發的免疫療法的諾貝爾生理及醫學獎，也正是由於目前PD-1/PD-L1在癌症治療過程中展示的極佳療效，而由噬菌體展示而來的修美樂是近幾年市場上銷量最高的藥物。這些科學突破其實已經和我們的日常生活息息相關了。
今年諾貝爾化學獎一半頒給了「多肽和抗體的噬菌體呈現」這項技術，這項技術是通過在噬菌體中展示不同的多肽或者蛋白質的片段，可以大量高效地對蛋白質進行優化，最終找到擁有具體生物學功能的蛋白質，極大地提高了蛋白質工程的效率，在生物技術、疾病治療應用上面得到了廣泛地應用。
噬菌體展示——George Smith新發明這種方法，被用於發現已知蛋白質的未知基因。
另外一半諾貝爾化學獎的弗蘭西斯·阿諾德也是今年又一位女性獲獎者，她是加州理工大學化學和生物工程教授。我在各種學術活動中和她有過多次接觸，我覺得她是一個非常值得敬佩女性科學家。
在工程領域，大家對女性工程師還是有一定的偏見。而弗蘭西斯從年輕時代就是學界的「黃金女孩」，年紀輕輕入選了美國工程院、科學院、和醫學院。她曾罹患乳腺癌，是一名癌症倖存者，面對各種挑戰，非常堅強。
弗蘭西斯·阿諾德。
弗蘭西斯·阿諾德發展了酶的定向演化，利用這種技術可以在體外隨機地對蛋白質進行突變並完成後續的篩選，這就好像是加速了自然界的生物演化一樣，可以得到大量新型的具有生物學功能的蛋白質，也是當前合成生物學的一個主要的熱點。
我們可以能得到在自然界中其實並不存在的蛋白質，這些蛋白質有著新穎的生物學功能，有可能極大的擴充套件生物機體可以利用的材料。人們通過這些技術可以達到在自然界生物演化系統裏面達不到的功能和高度，這也是人類智慧和改造自然的集中體現。
可應用的抗體主要分為兩類，即多克隆抗體和單克隆抗體。由於單克隆抗體只有一種抗體，成分簡單，且靶向點明確，所以它不僅具有很大的科學研究價值，在靶點藥物治療方面也具有很大的應用場景。也正因如此，單克隆抗體的篩選非常重要。
單克隆抗體的篩選主要可以分為兩類，一類是目的抗原明確的，通過純化抗原，免疫動物後篩選；另一類是de novo的篩選，也即原生的篩選，是不知道具體抗原或者靶點，直接從病人或多抗原或病原免疫的個體中進行篩選。
目前篩選單克隆抗體的主流方法有三種，一種是細胞為基礎（cell-based）的，即雜交瘤技術等，篩選了無數的單克隆抗體用於科研與治療，是單克隆抗體的基石，已於84年獲得諾貝爾生理醫學獎。
第二種就是噬菌體抗體展示技術，即今天分享了諾貝爾化學獎的技術，它可以通過建立抗體庫的方法，更高通量進行單克隆抗體的篩選鑑定，具有巨大的潛能，尤其與合成生物學結合之後，可以達到一個極大的庫，在單克隆抗體的篩選方面具有極大的優勢。
用噬菌體展示抗體定向進化的原理。這種方法被用於生產新的藥物。
第三種是基於二代測序的，也即抗體庫測序方法。這種技術隨著測序技術的進步也越來越完善，與另外兩種方法相比，在de novo篩選方面具有得天獨厚的優勢。但是還在發展之中，前景看好。
現在已有的單克隆抗體藥物中，已經有近十種上市的藥物是通過噬菌體展示技術篩選出來的。這種技術非常方便，無論是成本還是製備時間上，都比雜交瘤技術要有優勢。當然噬菌體展示技術也有其劣勢，利用它篩選得到的抗體如果要改造成藥物，需要在體內進行進一步驗證，並且可能需要較多的工程化改造。
噬菌體展示技術與雜交瘤技術，以及發展之中的抗體庫測序技術共同組成了單克隆抗體藥物研發的陣營，有著極大的實用價值，在未來也將發揮出更大的作用。（採訪：吳歐、婉珺 編輯：婉珺、麥芽楊）