頭條楓林網CAR-T免疫細胞治療作為當前臨床應用中唯一有希望徹底清除腫瘤細胞的方法，受到了人們越來越多的關注。 相較於CIK、TIL、DC-CIK等免疫療法，CAR-T具有特異性強、技術重複性高、腫瘤細胞殘餘率低等明顯優勢。
然而，隨著世界各地臨床前與臨床試驗的展開，CAR-T免疫細胞治療也暴露出一些明顯的問題與不良反應：
1、脫靶效應（Off Target Effect）
CAR-T細胞對靶細胞表面抗原具有高親和力，但若正常細胞表面也表達少量抗原，同樣會引起CAR-T細胞的靶向攻擊，引發器官損傷。
2、患者自體T細胞構建CAR-T受制於細胞狀態
目前臨床上，CAR-T使用的是患者自體的T細胞。 但是由於患者接受治療時已經是中晚期，自身T細胞活力差，構建效果不好，構建週期較長。
3、細胞因子釋放綜合徵（CRS）
T細胞殺傷靶細胞時，會在局部釋放大量細胞因子，引發劇烈的免疫反應，引起患者的高燒與神經系統損傷等。
針對上述CAR-T治療中存在的問題，科研人員在目前CAR結構基礎之上做出了多樣的修改，一定程度上能夠解決上述問題。
一 Bi-CAR-T（雙靶點CAR-T）
Bi- CAR-T設計，臨床上指並聯式CAR。 其要求靶細胞上兩種抗原同時表達， Bi-CAR-T才可產生殺傷效果。 靶細胞範圍較單靶點CAR-T與串聯式CAR-T縮小，臨床試驗中對腫瘤細胞具有更加精確的靶向效果，避免由於正常組織細胞上靶標A或靶標B的單獨微量表達而引起CAR -T細胞對正常組織細胞的殺傷而帶來的器官損傷等毒副作用。
另外，還存在串聯式雙CAR結構，靶細胞上只要有一種抗原表達，Bi-CAR-T即可識別並產生殺傷效果。 具有擴大殺傷效果的作用。
二 Univ-CAR-T（通用CAR-T）
與常規CAR相比，Univ-CAR-T需要在前者構建好的基礎之上，採用TALEN技術敲除CAR-T表面的TCR與CD52，並用磁珠進行篩選。 由於CAR-T細胞敲除了表面的TCR，因此Univ-CAR-T在維持常規CAR-T殺傷效果的同時，能夠避免產生宿主反應。
Univ-CAR主要優勢在於臨床應用方面，規避個性化製備帶來的周期不可控，以及某位病人T細胞活性太差而帶來的CAR-T療效受抑制的可能影響。 為CAR-T療法市場化——靶點特異化、產品標準化、週期固定化——提供了一個可行的道路。
三 Switch-CAR-T（開關CAR-T）
並聯式CAR結構（左）與Switch-CAR結構（右）比較示意圖
Switch-CAR結構胞內域形成異源二聚體的激活過程依賴於小分子化合物的存在。
Switch-CAR結構，將CAR結構分為兩個部分，再通過小分子作為開關控制，能夠一定程度上人為控制CAR結構的有效與否，被認為是目前體內實驗中能夠對CAR結構進行人為乾預且 抑制細胞因子風暴副作用的最有效的手段之一，能夠有效控制目前CAR-T治療過程中細胞因子風暴而帶來的對患者機體的損傷。
所以，感興趣的小壕伴兒們，都來吉凱嘗試一下不一樣的CAR-T吧。 吉凱基因依靠自身十多年的慢病毒構建和腫瘤研究經驗，也許能夠幫助您把CAR-T玩的“咔咔”的。
參考文獻
1：Wu CY, Roybal KT, Puchner EM, Onuffer J, Lim WA.Remote control of therapeutic T cells through a small molecule-gated chimeric receptor .Science. 2015 Oct 16;350(6258):aab4077.
2：Byrne JD, Jajja MR, O’Neill AT, Bickford LR, Keeler AW etc.Local iontophoretic administration of cytotoxic therapies to solid tumors. Sci Transl Med. 2015 Feb 4;7(273):273ra14.
3：Kloss CC, Condomines M, Cartellieri M, Bachmann M, Sadelain M. Combinatorial antigen recognition with balanced signaling promotes selective tumor eradication by engineered T cells. Nat Biotechnol. 2013 Jan;31(1):71-5.
4：Pegram HJ, Park JH, Brentjens RJ. CD28z CARs and armored CARs. Cancer J. 2014 Mar-Apr;20(2):127-33.
5：Poirot L, Philip B, Schiffer-Mannioui C, Le Clerre D, Chion-Sotinel I etc. Multiplex Genome-Edited T-cell Manufacturing Platform for “Off-the-Shelf” Adoptive T-cell Immunotherapies. Cancer Res. 2015 Sep 15;75(18):3853-64.
6：Laura A Johnson and Carl H June. Driving gene-engineered T cell immunotherapy of cancer. Cell Research (2017) 27:38–58.