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長按識別二維碼，報名2018十大突破技術全球直播首發
70多年前，人類首次見識到了抗生素的威力。 自從弗萊明發現青黴素以後，微生物學家和化學家們紛紛從爛泥、髒水潭、腐敗的水果、垃圾堆和其他任何地方尋找新的抗生素。 很快，他們就發現了10多種抗生素，很快讓肺炎、肺結核、腦膜炎、梅毒不再成為絕症，挽救了無數人的性命。
不過，與此同時，我們也在對細菌進行人工選擇。
在消滅了無數無法抵擋抗生素的病菌後，越來越多通過突變獲得耐藥性的病菌存活下來，開始逐漸流行。 抗生素的第一個臨床案例是一名英國警察，他只不過在刮臉的時候弄了一個口子；而抗生素治癒的第一個病例是美國的一名產婦，她在流產後感染了鏈球菌。
在過去的幾十年裡，人類在抗生素的保護下，已經遺忘了一個小傷口就致命的黑暗年代， 但是這個黑暗的年代有可能捲土重來。
在醫療衛生和畜牧業中過度使用的抗生素正讓耐藥細菌產生的速度越來越快。 中國作為抗生素使用量約佔全球一半的國家，人均使用抗生素量是西方國家的6～8倍， 臨床監測到的耐藥菌株數已佔世界第一 （2016年全國細菌耐藥監測報告顯示該年共有272,7605株耐藥菌被上報），將率先進入“後抗生素時代”。
圖丨2050年，各大洲每年死於細菌耐藥人數的預測
在很多時候，抗生素——這一從曾經致命的感染中拯救了數千萬人的生命的利器—— 也已經“鈍”了。
2017年，世衛組織發表報告確認世界的抗生素頻臨枯竭。 世界衛生組織（WHO）的前任總幹事陳馮富珍（Margaret Chan）也說：“後抗生素時代，意味著現代抗生素時代的終止。 如果沒有新療法的發現，普通的咽喉炎，甚至一個傷疤都會要了我們的命。 ”
幸運的是，我們還未到窮途末路的境地。 2000年，諾貝爾醫學獎得主、微生物學家喬舒亞·萊德伯格（Joshua Lederberg）曾經寫道：“人類很可能會和微生物一起進化……我們的智慧和微生物的基因 將展開競賽。”
圖丨日益嚴峻的細菌耐藥性問題
如今，一種古老的療法正在重新回到人類的視野，那就是 噬菌體療法 。
更值得期待的是，得益於DNA測序和人工智能的發展與進步， 噬菌體療法被寄予厚望，將有希望成為抗擊超級細菌的“終極武器”。
古老療法重現生機
使用噬菌體來對抗細菌感染的想法甚至比抗生素誕生得還早。 但是，當時這種療法可謂“生不逢時”。
由於噬菌體的嚴格宿主依賴性， 篩選某細菌的特異性感染噬菌體是非常費時費力費錢的，甚至 有的時候，醫護人員都不能確定給病人注射的噬菌體是否會有效。
因此，在治療細菌感染時，噬菌體療法一直不是臨床首選的方法。 然而，最近快速發展的 DNA測序和人工智能（AI） 卻使得噬菌體篩選變得快速高效，從而讓這個被人類遺棄的古老療法正有望藉新技術之力重新點燃人類的生機。
其中，有一家公司已經做出“承諾”。 那就是 AmpliPhi Biosciences（APHB）。
圖丨APHB首席執行官Paul Grint
APHB 公司首席執行官Paul Grint說：“我們可以快速對噬菌體進行測序，以確定是否是我們想要找的噬菌體 。 ”
該公司由 H Stewart Parker 創立於1989年，是一家臨床轉化生物技術公司，專注於將噬菌體療法轉變為一種工具，讓醫生們將來可以使用它們與抗生素共同治療嚴重的感染。 該公司研發的產品包括AB-SA01和 AB-PA01，前者是針對多藥耐藥性（MDR）金黃色葡萄球菌的噬菌體治療劑 ，後者則是針對銅綠假單胞菌（包括MDR菌株）。
正如上文所提到的，篩選某細菌的特異性感染噬菌體是非常費時的， 但是一旦有了 DNA 測序技術，這個問題就有了更好的解決方法。 因為該技術能夠給對應細菌的相關基因序列進行 測序 。
APHB 所追求的，就是以最快的速度找到人們所需的噬菌體。 噬菌體通常生活在下水道這樣的骯髒地方，所以科學家們首先要分離和淨化噬菌體。 分離後，APHB 公司的研究人員再 使用 DNA 測序技術確保其中沒有夾雜潛在有害病原體的遺傳物質。
對此，Paul談及了他們以後的目標:“我們希望最終能開發出從冰箱拿出來就能直接給病人使用的理想產品。”
圖丨科學家們正在分離提純噬菌體
事實上，這家公司也已經取得了非常振奮人心的成績。 在 2017 年 4 月，FDA 已經批准了 APHB 公司關於 AB-SA01 和 AB-PA01 臨床試驗的申請。 8月，APHB 宣佈為一位感染 MDR 銅綠假單胞菌的肺炎患者提供 AB-PA01。 其中多劑量的 AB-PA01 以靜脈注射和吸入的方法進入患者體內。 9月，APHB 再次宣布用 AB-SA01 治療感染 MDR 金黃色葡萄球菌肺炎患者。 其中多劑量的 AB-SA01 是以靜脈注射的方式進入患者體內。 到目前為止，已有七名嚴重感染且對抗生素無效的患者接受了 AB-PA01 或 AB-SA01 的治療。
根據該公司2018 年01 月03 日公佈的結果，七名患者中共有六名被成功治愈（86% 成功率），未成功治癒的患者於接受手術的三天后死亡，治療醫師認為其死亡與噬菌體 治療無關。 在 2018 上半年，APHB 計劃繼續擴大一期試驗到 25 例，並在在下半年進行二期試驗。
如果屆時具備了更為有力的臨床數據支持，噬菌體療法邁向廣泛傳播與使用的步伐又將加快。
可實現定制化的“噬菌體銀行”
還有一家創業公司也在研究噬菌體療法，那就是 Adaptive Phage Therapeutics（APT）公司。 但他們的思路則和 APHB 有所不同， APT 要做的是利用 AI 為個體患者量身訂製噬菌體治療方案。
這家公司由美國國立衛生研究院退休科學家 Carl Merril 教授和他的兒子在2016年創立，致力於使噬菌體療法通過 FDA 的上市批准。 Carl Merril 相信， 噬菌體是後抗生素時代重要的藥物，因此在80歲高齡創立了APT。
目前，該公司研發的產品包括大型動態的噬菌體銀行 PhageBank，和用於配對細菌的特異性噬菌體的獨特方法。 在 2016 年，APT 公司用噬菌體療法成功治療了一名多耐藥性拯救了鮑曼不動桿菌的患者，加州大學圣迭戈分校教授 Thomas Patterson。 這也是在人類身上獲得成功的首例噬菌體療法。
圖丨MDR鮑曼不動桿菌感染者Tom Patterson
多耐藥性鮑曼不動桿菌經常潛伏在醫院（特別是 ICU）裡，幾乎可以抵抗所有已知的抗生素。 2017年，世界衛生組織發布了超級細菌列表，鮑曼不動桿菌排名第一，耐藥性和致命性都是最高等級。
2015 年 11 月 28 日，Patterson 在埃及旅行的時候感染了致命的耐藥菌。 埃及的醫院給出了錯誤的診斷。 他的病情在一周後加重，被緊急送到德國法蘭克福的醫院。 在那裡，醫生髮現他感染的是致命的多耐藥性鮑曼不動桿菌。 此後，Patterson又轉至加州大學圣迭戈的醫院，到了2016年2月，他已經陷入昏迷和敗血性休克、身體器官也已經開始衰竭。 雖然醫生認為他已經沒救了，但他的妻子Steffanie Strathdee沒有放棄。 在自行搜索了互聯網後，她看到有些研究利用噬菌體治療抗藥菌感染。
在 Strathdee 的聯繫下，多家實驗室提供了醫療建議，包括提供噬菌體庫，搜索篩選合適的噬菌體，對藥物進行清洗等。 與此同時，圣迭戈分校醫院也聯繫了FDA，獲得了緊急治療許可（FDA 還沒有批准噬菌體進入臨床試驗階段） 。 醫生向 Patterson 的靜脈注射了 4 種不同的噬菌體。 8 天后，他從兩個月的昏迷中甦醒，又過了一段時間完全從感染中康復。
現在， APT 公司的研究人員表示，要確定有最佳治療效果的特異性噬菌體，目前的方法在實驗室的測試時間仍需要至少 8個小時 ，多的時候甚至 一到兩天 。 “加上來回運送細菌和噬菌體的時間，對於病情危重的患者來說可能還是耗時太多。”首席執行官Greg Merril說。
因此，該公司正試圖將這一過程自動化。 公司的研究人員正在訓練 AI ，希望能利用噬菌體和細菌的基因組數據開發一種機器學習算法。 通過不斷地學習，這種算法能成功且高效地挑選出能感染特定細菌菌株的噬菌體。
Merril說，他們設想的最終產品是一個AI應用程序，這個應用可以根據輸入的細菌類型，快速篩選出特定細菌的最有效的噬菌體或噬菌體的組合， 並在數分鐘內調配出藥物來治療病人，真正實現高效率和自動化 。 但這種療法還有很長的路要走。
目前，APT公司計劃首先在其馬里蘭州的實驗室開始摸索和試驗這種療法。
為什麼噬菌體療法前途無量？
事實上，在美國，關於噬菌體療法批准程序的討論已經開始，像上述兩家公司一樣，不少公司也開始進入這個領域。 這些試驗雖然還處於早期階段，但將來可能會成為我們應對抗生素耐藥性的新手段。
圖丨噬菌體的顯微鏡圖像，藍色為計算機自動著色
那麼，為什麼噬菌體會脫穎而出，成為科學家眼中替代抗生素的不二選擇？ 原因還得從細菌對抗生素的耐藥機制講起。
細菌對抗生素耐藥主要有以下5種機制：（1）鈍化酶的產生，即耐藥菌株通過合成某種鈍化酶作用於抗菌藥物，使其失去抗菌活性；（2）藥物作用的靶 位發生改變；（3）細胞壁通透性的改變，使進入菌體的抗生素量大大減少；（4）主動外排機制，某些細菌突變以後能主動將進入菌體的藥物泵出體外；（ 5）細菌生物被膜的形成，當細菌粘附於固體或有機腔道表面時可形成微菌落，表面會被細菌分泌的多醣蛋白複合物包裹，可阻止或延緩抗生素的滲入甚至促進抗生素的水解。
但噬菌體殺死細菌的機制與抗生素是截然不同的。
首先，噬菌體識別宿主表面的醣類和蛋白質，並通過“尾巴”吸附到細菌表面。 接著，噬菌體的穿刺結構便會刺穿細菌的細胞膜，將自身的遺傳物質注入細菌內，並在細菌體內開始增殖，直至產生許多新的噬菌體。 眾多噬菌體會破壞宿主的細胞結構，從而使細菌破裂。 釋放出來的噬菌體進一步感染並殺死鄰近的細菌，以此循環。
也就是說， 只要噬菌體能與細菌特異性結合，即便是耐藥細菌，也依舊逃脫不了噬菌體的“魔爪”。
除此之外， 使用噬菌體療法來治療耐藥細菌感染還有許多不為人知的優點。 首先是這種療法能夠破壞細菌生物被膜。 如果要用抗生素破壞患者體內細菌形成的生物被膜，往往要將劑量提到正常劑量的1000倍以上。 顯然，這麼高的抗生素濃度對患者是有毒性的。 然而，噬菌體能夠輕而易舉地穿透生物被膜從而殺死細菌。
其次是其高度特異性，噬菌體療法不會像某些抗生素一樣對哺乳動物細胞也有殺傷性。
最後， 這種噬菌體療法副作用小 。 許多抗生素都會有副作用，輕者如噁心，重者如腎功能衰竭。 然而根據目前的報導來看，噬菌體療法幾乎沒有副作用。
當然，這種療法也有其局限性 ，包括噬菌體的窄宿主性導致治療的盲目性、噬菌體製劑成分不單一、質量控制標準缺乏、噬菌體製劑的藥代動力學不清楚等。
但這種療法仍然被不少人看好。 《紐約時報》專欄作家卡爾·齊默（Carl Zimmer）曾在2015年表示：“噬菌體有很大的潛力，這是普通抗生素所不具備的。我認為我們真正需要做的是，制定批准醫療應用 的程序，並為殺死細菌的病毒騰出更大空間。”
就連 FDA 這樣嚴苛的機構其實也對噬菌體療法充滿期待：“在耐藥細菌肆意妄為的今天，噬菌體療法的提出確實非常振奮人心。 臨床試驗收集的安全性和有效性相關數據將告訴我們它是否能真正用於臨床。 ”
如果有效的話，噬菌體療法最終將有望替代抗生素成為治療細菌感染的主流選擇，人類在耐藥菌面前，或許可以不再如此被動和脆弱。
-End-
編輯：純潔、黃珊
參考：
https://www.technologyreview.com/s/610066/faced-with-failing-antibiotics-scientists-are-using-killer-viruses-to-fight-superbugs/
http://www.ampliphibio.com/
https://www.huffingtonpost.com/entry/antibiotic-resistant-superbugs-phage-therapy_us_5913414de4b05e1ca203f7d4
